NICOLETTA BRUNELLO
Voce a cura del Dott: Roberto Dominici
Curriculum Scientifico
1984-1992 Ricercatore per il settore Farmacologia presso la Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano.
1992-2001 Professore Associato in Farmacologia presso la Facoltà di Farmacia dell’Università degli Studi di Modena, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche.
2001-2004 Professore Straordinario in Farmacologia presso la Facoltà di Farmacia dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche.
2004 a tutt’oggi Professore Ordinario in Farmacologia presso la Facoltà di Farmacia dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Dipartimento di Scienze Biomediche.
Dal 2001 Delegato della Facoltà di Farmacia per l’Orientamento al Lavoro
Affiliazione a Società Scientifiche
Società Italiana di Farmacologia
Società Italiana di Neuroscienze
Società Italiana di Neuropsicofarmacologia
American Society for Neuroscience
International Brain Research Organization (IBRO)
Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (C.I.N.P.)
European College of Neuropsychopharmacology (E.C.N.P.) Serotonin Club
Attività di Revisore (peer reviewer)
Membro dell’Editorial Board: Neuropsychobiology Revisore per: Archives of Pharmacology European Neuropsychopharmacology Neural Plasticity Neuropsychobiology Neuroscience Pharmacological Research The International Journal of Neuropsychopharmacology
Attività di ricerca
Regolazione genica e vie di attivazione del fattore di trascrizione CREB in topi transgenici con modificazioni neuroendocrine simili a quelle osservate nella depressione: effetto degli antidepressivi
L’iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e l’incapacità di sopprimere le concentrazioni plasmatiche di cortisolo dopo la somministrazione di desametazone, costituiscono una delle più importanti alterazioni neuroendocrine presenti nella malattia depressiva. I glucocorticoidi normalmente riducono la funzione dell’asse HPA attraverso meccanismi di feedback in aree cerebrali ipotalamiche ed extra ipotalamiche, portando ad una ridotta secrezione di CRH ed a una inibizione del rilascio ipofisario di corticotropina (ACTH). Allo scopo di studiare la natura di questo disturbo clinico e dei concomitanti sintomi neuroendocrini, è stato sviluppato un modello di topi transgenici caratterizzati da un feedback difettoso ai glucocorticoidi. Questi topi transgenici presentano una iperattività dell’asse HPA, come risulta dagli elevati livelli plasmatici di corticosterone e ACTH nelle prime ore del mattino, da un appiattimento del ritmo circadiano della secrezione di corticosteroidi, da una ridotta capacità di legame dei corticosteroidi nel cervello e da una resistenza alla soppressione dell’attività corticotropa da parte di corticosteroidi esogeni. CREB (cyclic AMP-responsive element binding protein) è il principale membro di una grande famiglia di fattori di trascrizione che riconoscono e legano specifiche sequenze di DNA dette CRE localizzate in copia singola o multipla nel promotore dei geni di cui regolano l'espressione. CREB è probabilmente il fattore di trascrizione più studiato; esso è coinvolto nella regolazione dell'espressione genica in risposta ai più svariati stimoli, quali ormoni peptidici, fattori di crescita, attività neuronale. Recentemente gli studi condotti hanno dimostrato che il trattamento cronico con diversi farmaci antidepressivi regola l’espressione delle differenti isoforme del gene CREB nell’ippocampo, ma non nella corteccia di topi wild type (WT). Nel ceppo di animali transgenici abbiamo osservato una differente regolazione di CREB. Nello stesso paradigma sperimentale è stata studiata, mediante la tecnica della ibridizzazione in situ, l’espressione genica della neurotrofina BDNF i cui livelli d’espressione possono essere regolati dall’attività di CREB. Nello stesso modello animale si è potuto dimostrare una potente induzione del messaggero per la neurotrofina BDNF nel giro dentato degli animali TG trattati cronicamente con fluoxetina mentre, nella stessa area, negli animali WT non si evidenzia nessuna modificazione della sua espressione, nonostante questo farmaco induca l’espressione di CREB sia negli animali WT che TG. La chinasi principalmente coinvolta nell'attivazione di CREB e nella regolazione dell’espressione del BDNF è la PKA; tuttavia numerose altre chinasi, quali CaMKIV sarebbero in grado di modulare l'attività di questa via trascrizionale.
Effetto comportamentale e molecolare della cosomministrazione SSRI-acido acetilsalicilico in un modello animale di depressione
Le terapie antidepressive oggi disponibili mostrano ancora due grandi limiti: i) la lunga latenza di insorgenza dell’effetto terapeutico (circa 4-6 settimane di trattamento) ii) una rilevante percentuale di pazienti (35-40%) resistenti al trattamento antidepressivo. Tra le strategie di potenziamento farmacologico ricordiamo quelle che prevedono l’aggiunta di litio, di tri-iodio-tironina, di pindololo, di antipsicotici al trattamento con antidepressivi o l’associazione di antidepressivi appartenenti a diversi classi. Abbiamo voluto valutare l’effetto del trattamento combinato di fluoxetina (FLU), uno tra gli antidepressivi più prescritti, e l’acido acetilsalicilico (ASA), un antinfiammatorio non steroideo che ha dimostrato un effetto neuroprotettivo in vitro e in vivo, in un modello comportamentale di depressione, il deficit di fuga cronico (chronic escape deficit, CED) paradigma sperimentale basato sull’induzione, mediante esposizione ad uno stress inevitabile, di un’alterazione comportamentale che è la riduzione (deficit) della capacità dell’animale di fuggire da uno stimolo avverso. Tale condizione può essere mantenuta per un tempo indeterminato mediante l’esposizione ad un paradigma di stress cronici lievi. Soltanto un trattamento cronico con antidepressivi, e non con altri psicofarmaci, è in grado di fare riacquistare la capacità di fuga agli animali modello di CED. Questo modello risulta quindi un buon paradigma comportamentale per studiare il tempo di comparsa dell’effetto di farmaci antidepressivi. I risultati del nostro studio dimostrano che la co-somministrazione di FLU più ASA risolve completamente il deficit comportamentale indotto dallo stress già dopo 7 giorni di trattamento. L’effetto viene mantenuto dopo 14 e 21 giorni di trattamento combinato FLU più ASA ed è parzialmente presente dopo soli 4 giorni. I nostri risultati dimostrano inoltre che ASA da solo non è in grado di risolvere il deficit di fuga a nessuno dei tempi considerati e che, in accordo con i dati riportati in letteratura, FLU da sola risolve il deficit di fuga dopo 21 giorni di trattamento. L’esatta natura dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’effetto comportamentale della co-somministrazione FLX più ASA nel modello animale di depressione restano ancora da chiarire e necessitano future analisi. Sulla base di questi dati preclinici ottenuti nel modello del deficit di fuga cronico è stato condotto uno studio clinico in aperto in pazienti depressi resistenti al trattamento i cui risultati preliminari sembrano indicare un potenziamento dell’azione degli antidepressivi da parte dell’acido acetilsalicilico.